前列腺癌
根据世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)公布的2018年癌症流行病学数据显示,前列腺癌(Prostate Cancer)是男性最常见的癌症之一,患病率位居男性癌症第2位,发病率约占男性癌症的14%,死亡率约占6.7%。前列腺癌是由于人体正常前列腺细胞内的遗传学改变导致细胞异常生长形成,前列腺癌细胞的生长和功能高度依赖雄激素,因此,抑制雄激素的产生或抑制雄激素受体(AR)可起到抗癌效果。根据文献报道,10%-20%的前列腺癌患者在五年内会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。去势抵抗性前列腺癌是一种对雄激素剥夺治疗耐药的前列腺癌。超过80%的CRPC会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC),后者的中位生存期不超过两年。尽管近年来陆续有新的靶向治疗方法获批上市,但去势抵抗性前列腺癌仍被视为不治之症,患者仍面临疾病转移后迅速进展恶化风险,治疗需求远未被满足,临床上仍然急需疗效更好、毒性更低的新型疗法。
系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)是机体免疫系统攻击自身组织导致的一种复杂的慢性自身免疫性疾病。症状包括皮疹、发烧、疲劳、关节疼痛或肿胀、口腔溃疡和免疫异常等,该病常可累及到肾脏、肺、心脏、大脑、皮肤、关节和血管等器官。病情严重者甚至会危及生命。系统性红斑狼疮患者病情轻重不一,确切病因和发病机理至今尚不清楚。女性发病率在各种族和各年龄段均高于男性(约9:1)。据美国狼疮基金会(The Lupus Foundation of America, LFA)估计,全球至少有500万名狼疮患者,全美约有150万名狼疮患者,中国约有100万名狼疮患者。其中系统性红斑狼疮约占所有狼疮病例的七成。另根据弗若斯特沙利文(Frost & Sullivan)预测,到2030年全球SLE患病人口将增长至860万。该疾病领域在过去60多年来还没有小分子靶向药物获批,存在非常大的未满足临床需求。由于临床治疗方案有限且无法治愈,目前的共识仍是将病情控制在临床缓解的理想状态,但SLE患者4年内总复发风险超过60%,极易导致患者出现严重器官损害和不良预后。如何有效地治疗系统性红斑狼疮仍然面临巨大挑战,SLE的临床研究亦是国际医学界关注的焦点之一。
白塞氏病
白塞氏病(Behçet’s Disease)是一种慢性系统性炎症性疾病,多发于青壮年。血管炎症引发多器官临床表现, 诸如复发性口腔溃疡、消化道溃疡、生殖器溃疡、关节疼痛等。白塞氏病的确切病因尚不清楚。临床诊断主要依靠症状,由于白塞氏病临床表现多样,且未必同时出现,许多病例2个症状的出现间隔可长达近10年,当新的症状出现时,早先出现的症状可能已经缓解或消退,故当患者单独以某个或某些器官或部位的病变为主时,极易漏诊和误诊,尤其累及眼、神经、血管等脏器时,不仅诊断及治疗难度大,且预后不佳,致残率和致死率较高。白塞氏病具有明显的区域特征,地中海、中东和远东地区显著多发,此病也被称为“丝绸之路”病。在亚洲的发病率远高于美国和欧洲,亚洲地区患病率普遍在10-100/10万左右。由于目前获批的治疗方案非常有限,白塞氏病仍面临巨大的医疗需求。
银屑病和银屑病关节炎
银屑病(Psoriasis)是一种免疫源性、伴随疼痛、可致毁容、致残的慢性疾病。这种疾病会引发皮肤细胞增殖速度较正常增殖快10倍,使皮肤形成布满覆盖有白色鳞片的凹凸不平的红色斑块,会对患者的生理、情感和社交造成巨大负担。银屑病发生可从出生到90岁以上任何年龄,发病高峰在15-30岁。全球有约1.25亿人受到该病影响。美国现有超过800万名银屑病患者,使银屑病治疗成为一个全球性难题。斑块型银屑病(Plaque Psoriasis)最为常见,其特点是表面覆盖银白色鳞屑的突起于皮面的红色斑疹,多发于头皮,也可发生在身体的其他部位。另有研究表明,10%-30%的银屑病患者会发展为银屑病性关节炎(Psoriatic arthritis,PsA)。银屑病性关节炎是一种主要侵犯肌肉骨骼的疾病,表现为关节疼痛和僵硬。随着疾病的发展,大多数患者将经历进一步加重的疼痛、活动能力下降和功能损害。银屑病和银屑病关节炎的患者基数巨大,患者的日常工作和生活因此受到巨大影响。此前中美两地的研究结果显示,有超过半数的患者对目前用药方案不满意。因此,不良反应小、用药方便且可达长期缓解或治愈的用药方案仍是目前银屑病治疗急需。
骨髓增生异常综合征
骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndromes,MDS)是最常见的血液系统恶性疾病之一,其特点是骨髓产生的未成熟血细胞不能正常发育成健康的血细胞,导致未成熟血细胞过多,正常成熟血细胞过少。该病多数患者会出现贫血症状,如疲劳、呼吸短促和疼痛。MDS年发病率约为4/10万,80岁以上人群中的发病率急剧上升,每年可达50/10万以上。该病的中位生存期从诊断时日起算约为30个月。尽管目前已有被批准用于治疗MDS的药物,包括去甲基化药物(HMA),阿扎胞苷(azacitidine)和地西他滨(decitabine),以及用于治疗染色体5q缺失(del 5q)骨髓增生异常综合征的来那度胺(lenalidomide),但由于MDS无法彻底治愈,患者对现有治疗药物的血液学反应率有限,且在产生耐药后无更加有效治疗药物,该疾病领域仍存在巨大的未满足临床需求。
淋巴瘤
淋巴瘤(Lymphoma)是一组起源于淋巴系统的恶性肿瘤,可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。非霍奇金淋巴瘤通常由淋巴结或全身组织中的B淋巴细胞和T淋巴细胞发展而来,占30多种不同亚型淋巴瘤病例的80%-90%。2018年全球新增非霍奇金淋巴瘤患者约51万人,约有25万人死于该病。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤病例的30%,滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和成人T细胞白血病淋巴瘤(ATL)的发病率相对较低。滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性淋巴瘤,目前仍然无法治愈,治疗的过程在疾病缓解和复发中反复,而随着每一次的复发,缓解的持续时间都会不断减少,难治性机率增加,生存期也会进一步缩短。尽管淋巴瘤的治疗在过去的十年里有了长足进步,但也只能延缓疾病进展,在一定程度上避免早期复发,为达到延长患者生存的目的,目前临床仍迫切需要能够长期缓解患者疾病进程的药物。
慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)是成人中第二常见类型的白血病,是一种由于骨髓产生过多淋巴细胞而引起的癌症。CLL导致B淋巴细胞在骨髓、淋巴结和血液中蓄积,异常细胞排挤正常血细胞。该病患者会表现出无痛性淋巴结肿大、疲倦、发烧或体重减少、脾脏肿大和贫血的症状。CLL全球发病率1-5.5/10万人,美国发病率为4.7/10万人。美国癌症学会预期2020年美国新发患者在2.1万人左右,死亡人数在4,060人左右。我国CLL发病率虽然低于欧美国家,但目前呈现上升趋势,且具有发病年龄低、侵袭度高等特点。近年来CLL治疗领域有一些小分子靶向抑制剂获批,但也只能在初期控制病情发展,大多数患者都会复发并需要接受后续治疗。临床仅有异基因造血干细胞移植可治愈一部分CLL患者。但由于CLL以老年患者居多,仅有少数患者适合移植,在复发难治性CLL治疗上仍存在较大未满足需求。疗效更好、不良反应更少以及耐药风险更低的治疗方案是目前在研药物的主要挑战。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一种原发于骨髓的恶性浆细胞肿瘤。大多数确诊患者的常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现,即“CRAB”症状:血钙增高(calcium elevation)、肾功能损害(renal insufficiency)、贫血(anemia)、骨病(bone disease)以及继发淀粉样变性等。MM是世界范围内第二大最常见的血液肿瘤。2017年全球约有15.2万MM新发病例,过去十年间的年均复合增长率在3.2%左右。根据疾病的进展情况和个体对治疗的反应,预后各有不同,目前MM仍无法治愈,但在免疫调节剂、蛋白酶抑制剂等治疗手段的改善下,五年生存率已经由上世纪末的34%提升到56%。几乎所有的MM经过治疗后都会复发,复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)治疗方案有限,而且患者生存结局较差,临床上对于RRMM的治疗目标主要在于控制疾病进展,改善总体反应率、无进展生存期和总生存期。MM目前尚存在巨大的未满足医疗需求,仍是血液肿瘤临床研究领域的重点之一。
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